2012年4月3日 星期二

轉貼 淺談 脊髓小腦共濟失調症 (Spinocerebellar Ataxias)

國立陽明大學醫學院神經內科學系、台北榮民總醫院神經醫學中心
羅揚清醫師及宋秉文教授
淺談脊髓小腦共濟失調症 (Spinocerebellar Ataxias)

小腦萎縮症是一群進行性的神經退化疾病,其中「脊髓小腦共濟失調症」(Spinocerebellar ataxia) 是家族性小腦萎縮症非常常見的診斷,多發性系統萎縮症 (Multiple System Atrophy) 則是沒有家族史的病人非常重要的鑑別診斷。

症狀及分型
脊髓小腦共濟失調症好發於30至50歲的中年人,其核心症狀為步態不穩、肢體運動不協調、眼球運動異常及構音困難... 等;但病患亦可有其他症狀,如視網膜病變、椎體徑路症狀、帕金森氏症、週邊神經病變及智能退化等等。隨著分子醫學的進步,目前已知脊髓小腦共濟失調症有三十一種基因型,病患的臨床表現略有不同(如下表),臨床醫師可由早期不同的症狀, 推測病患較可能屬於何種脊髓小腦共濟失調症基因型。


流行病學
脊髓小腦共濟失調症各基因型於不同國家的盛行率有地域的差別。以台灣而言,最常見的脊髓小腦共濟失調症分型依序為第三型、第二型、第六型、第一型、第十七型及 第八型。在中國大陸,脊髓小腦共濟失調症第一型略多於第六型,其餘次序均與台灣相同。4而全球所有的脊髓小腦共濟失調症患者裡,第三型 (亦稱為Machado-Joseph 病) 是最 常見的,其次為第二型、第六型、第一型、 第七型及第八型。儘管如此,仍然有一至三成的病患,尚未能確定基因分型。

診斷
臨床上,脊髓小腦共濟失調症的診斷仰賴詳盡的病史、家族史和神經學徵兆。由於絕大多數脊髓小腦共濟失調症病人的初期症狀都以步態不穩、肢體協調不佳來表現,在病史中排除次發性(secondary causes)是非常重要的。常見的步態不穩鑑別診斷包括中風、酒精性小腦退化、藥物中毒、維生素B12或E的缺乏、多發性系統萎縮症、腫瘤伴生徵候群、Whipple's disease,神經性梅毒、人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、橋本氏腦炎 (Hashimoto's encephalopathy)等等。

此外,深入了解病人的家族史,可以幫助醫師推測遺傳模式(體顯性/體隱性/X染色體相關)。在了解病史及完整的神經學檢查後, 醫師即可由主要症狀和遺傳模式,判斷如何進行基因分析(genotyping)或DNA定序,以便確診為何種脊髓小腦共濟失調症基因型。

分子病理(病因)
脊髓小腦共濟失調症的成因可大致分為三類,分別是1) 編碼區的三核苷酸(CAG)重複序列過度延長、2) 非編碼區的核苷酸重複序列過度延長以及3) 傳統突變(conventional mutation)。編碼區三核苷酸(CAG)重複序列過度延長會讓蛋白質產物含有大量麩醯胺(glutamine,其胺基酸字母代號為Q),因此這種CAG重複序列的疾病又稱為多麩胺酸疾病(polyglutamine disease,亦稱PolyQ disease); 這些內含大量麩醯胺的蛋白質往往功能不良,容易堆積在細胞內使神經元退化,可導致脊髓小腦共濟失調症第一型、第二型、第三型、第六型、第七型及第十七型,是最常見的致病機轉。

非編碼區的核苷酸重複序列過度延長可導致脊髓小腦共濟失調症第八型、第十型、第十二型及第三十一型,根據不同的分型而有不同的致病機轉;一般認為,非編碼區的核苷酸重複序列過度延長不會產生含有大量麩醯胺的蛋白質,其詳細致病機轉尚不明確,目前的可能機制包括突變核苷酸重複序列(CAG)和突變RNA重複序列(CUG)的雙向表現,或蛋白質過度表現促使粒線體分裂, 導致細胞凋亡8等有關。傳統突變包括點突變 (point mutation),例如錯義突變 (missense mutation) ,基因序列缺失 (deletion) 及重複(duplication),可導致脊髓小腦共濟失調症第五型、第十一型、第十三至十六型、第二十型、第二十七型等,由於基因缺陷樣式繁多而又較為罕見,不在此贅述。

疾病治療現況
目前脊髓小腦共濟失調症尚無有效的治療藥物,僅能就不同的症狀以藥物緩解。開發中的實驗性藥物與脊髓小腦共濟失調症的病理機轉(pathogenesis)有很大的關連,受限於部份脊髓小腦共濟失調症分型患者數目過少,並非全部的脊髓小腦共濟失調症分型都有與其對應的治療藥物開發。2004年Ogawa9
比較了所有小腦共濟失調症(cerebellar ataxia)的藥物研究及試驗,若以共濟失調症(ataxia)為評估終點,有效的藥物包括D-cycloserine10 及buspirone11,12,而sulfamethoxazole- trimethoprim13及fluoxetine14用於脊髓小腦共濟失調症第三型並沒有顯著的進步。

曾有小型研究指出acetazolamide15可以改善脊髓小腦共濟失調症第六型患者的短暫共濟失調,但長期效果仍有爭議。另外,一篇2009年的臨床前瞻試驗指出,服用四週的gabapentin,可以改善部分脊髓小腦共濟失調 症第六型患者的運動協調性。目前正進行使用鋰鹽(Lithium)治療脊髓小腦共濟失調症第三型病患的第二期藥物臨床試驗,目的為評估病患之服藥安全性和耐受性,並以病患臨床表現來評估其藥效,結果尚待發表。

結語
從臨床表現、分子病理機轉、診斷至治療方法,脊髓小腦共濟失調症都還有很多的未知領域和灰色地帶,有待醫界的研究和後起之秀的投入;相信隨著諸多研究的突破和發表,在不久的將來,病人能受到更好更多的醫療照護。共勉之!

參考資料 轉貼從略

原文刊登在協會 企鵝家族十週年紀念特刊